大約15年前，科學(xué)家開始研究數(shù)千名患者的腫瘤基因組特征，啟動了癌癥基因組圖譜（TCGA）計劃和國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）計劃。近十年來，每種獲批的靶向抗癌藥都源于這兩大計劃。其中TCGA研究了33種癌癥的突變、基因表達和蛋白質(zhì)水平，促進了DNA測序技術(shù)和基因組分析技術(shù)的創(chuàng)新，在分子水平上重新定義了癌癥，并描繪了常見腫瘤中發(fā)生的突變。

盡管如此，目前罹患最常見癌癥的患者中，只有不到1/4的患者受益于精準(zhǔn)醫(yī)療。臨床醫(yī)生要想根據(jù)單個腫瘤內(nèi)的突變（或其他分子標(biāo)記物）預(yù)測藥物的活性和作用機制，還有很長的路要走。2018年，全球約有1000萬人死于癌癥，要使精準(zhǔn)醫(yī)療廣泛用于癌癥患者，仍需要許多新的藥物靶點。

科技創(chuàng)新世界潮

◎本報記者 劉 霞

據(jù)英國《自然》雜志最新報道，英國惠康桑格研究所和美國博德研究所正在攜手推進“癌癥依賴性圖譜”（Cancer Dependency Map）計劃，有望超越通過基因測序發(fā)現(xiàn)突變的方法，研究多種癌癥類型的基因和蛋白質(zhì)，系統(tǒng)地找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”，改變癌癥治療領(lǐng)域的面貌。

不僅僅是突變

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，“依賴性”是指腫瘤生長所依賴的基因、蛋白質(zhì)或其他分子特征，也就是腫瘤的“阿喀琉斯之踵”。最簡單的依賴是成癮：一個基因在突變、復(fù)制或過度表達時會刺激腫瘤生長，因此其對癌細(xì)胞的持續(xù)增殖至關(guān)重要。

目前，有一些藥物可直接抑制這種基因，如威羅菲尼（vemurafenib）可阻斷細(xì)胞信號酶B-RAF來治療黑色素瘤和其他癌癥，奧希替尼（osimertinib）可阻斷細(xì)胞受體EGFR以治療某些肺癌等。與突變基因有關(guān)的成癮是腫瘤測序最容易揭示的腫瘤的弱點。

但其另一種弱點更為復(fù)雜，利用腫瘤測序數(shù)據(jù)很難發(fā)現(xiàn)，這是因為其基因發(fā)生變化，某種蛋白質(zhì)成為腫瘤生長所必需的“推手”。例如，一些乳腺癌和卵巢癌患者的BRCA1基因發(fā)生突變，而這些患者服用的藥物會靶向一種與這些腫瘤存活所需的DNA修復(fù)機制有關(guān)的蛋白質(zhì)，而不是BRCA1蛋白本身。

發(fā)現(xiàn)和理解腫瘤或癌細(xì)胞更多弱點，有望改變癌癥治療的面貌，而這正是推出“癌癥依賴圖譜”計劃的初衷。

找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”

為找到癌癥的“阿喀琉斯之踵”，找到新的藥物靶點，研究人員會從病人身上提取腫瘤細(xì)胞，在實驗室培育細(xì)胞株，然后使用CRISPR-Cas9技術(shù)來編輯這些癌細(xì)胞中的基因，一個一個將其關(guān)閉，以衡量它們對癌細(xì)胞存活的重要性。這些實驗的結(jié)果會揭示哪些基因最有可能成為可行的藥物靶點。

《自然》雜志的報道指出，“癌癥依賴性圖譜”計劃旨在評估每種癌癥的每個基因和藥物將對癌癥產(chǎn)生何種影響，并使世界各地的研究人員和機器學(xué)習(xí)專家能獲得這些數(shù)據(jù)。為此，該計劃將研究2萬個基因，評估2萬個癌癥模型中1萬種藥物的活性，并檢測癌細(xì)胞存活能力、基因表達等方面的變化。

幾年前，研究人員啟動了“癌癥依賴性圖譜”的一個試點項目。目前，100多個國家的1500名研究人員每天都可以訪問該試點項目獲得的數(shù)據(jù)。此外，他們研制出數(shù)十個被廣泛驗證的靶向藥物，也啟動了相關(guān)的臨床試驗。

報道還指出，這一計劃的最大挑戰(zhàn)是擴展癌癥模型（細(xì)胞系和類器官）的數(shù)量，以全面代表各種各樣的癌癥。試點項目篩選了大約1000個癌細(xì)胞系，其中包括少數(shù)在不到10%的腫瘤中單獨發(fā)現(xiàn)的“驅(qū)動基因”（但這些基因共同構(gòu)成了大多數(shù)癌癥突變）。就目前的數(shù)據(jù)收集情況來看，對于常見的腫瘤類型，非歐洲血統(tǒng)人群的代表性不足；而罕見癌癥（包括兒童所患癌癥）的數(shù)據(jù)代表性也不足，有些癌癥則完全缺失。

需要制定相關(guān)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

為開展全面篩查，研究人員目前正在開展一些基礎(chǔ)工作：美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）收集了數(shù)千種藥物和工具化合物；結(jié)構(gòu)基因組學(xué)聯(lián)盟開發(fā)了針對新靶點的化學(xué)探針；人類癌癥模型倡議等項目正在創(chuàng)建新的癌細(xì)胞系、類器官和其他基因等的生物銀行。

《自然》指出，除此之外，在相關(guān)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制定、資金和人員投入等方面，“癌癥依賴性圖譜”仍面臨一些挑戰(zhàn)。

研究人員認(rèn)為，“癌癥依賴性圖譜”的數(shù)據(jù)必須能方便地訪問，因此，必須提前規(guī)劃，制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，使得到的數(shù)據(jù)能最大限度利用，還可以與其他數(shù)據(jù)庫集成并共享數(shù)據(jù)，如美國國家癌癥研究所的基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫、癌癥體細(xì)胞突變目錄（COSMIC）等。

此外，還需要明確界定所需數(shù)據(jù)的范圍和規(guī)模，圍繞標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)、數(shù)據(jù)訪問和癌癥類型建立工作組。而且，這一項目將以人類細(xì)胞圖譜為模板。在人類細(xì)胞圖譜項目中，不同實驗室對不同器官開展研究，工作組制定數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，以實現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享和集成。

研究人員估計，“癌癥依賴性圖譜”計劃將歷時10年，每年需投資3000萬至5000萬美元，可能需要工業(yè)界、政府機構(gòu)和慈善家慷慨解囊。

在全球死亡人數(shù)中，有1/6死于癌癥。盡管每天都有新靶點和治療方法問世，但系統(tǒng)的研究將更快帶來更多發(fā)現(xiàn)。正如大規(guī)模、系統(tǒng)的基因組測序改變了我們對癌癥的理解一樣，“癌癥依賴性圖譜”將使研究人員能探索問題，發(fā)現(xiàn)目前無法想象的治療方法。通過在癌癥模型中開展嚴(yán)苛的實驗，測試數(shù)千種基因和化學(xué)干擾，有望揭示造成各種腫瘤的“真兇”，該計劃獲得的數(shù)據(jù)和技術(shù)也將造福科學(xué)界。比如，僅僅為“癌癥依賴性圖譜”準(zhǔn)備測量工具，就能推動自動化、小型化和模擬生理環(huán)境等技術(shù)的創(chuàng)新。