1915年，袁世凱推翻共和、復辟帝制后，程潛赴云南加入護國運動，參與謀劃云南起義，于1916年2月1日被蔡鍔、唐繼堯任命為護國軍湖南招撫使，任務是配合護國軍開展討袁戰爭。3日，程潛帶領一營部隊啟程，經貴州返回湖南。

程潛計劃先在湘西建立根據地，一面召集舊部、改編地方守備部隊和編練地方團隊，一面組織和動員民眾，反抗袁世凱的北洋軍。程潛于3月25日抵達靖縣，設立護國招撫使司令部。他收編了礦警和一部民軍，加緊訓練，同時又著力整頓民政，革除積弊，廢止袁世凱所頒布的法令。

程潛在湘西的招撫工作進展迅速，不少縣紛紛派人前來聯系，各縣的守備部隊也都愿意接受護國軍的改編。至4月10日，整個湘西除常德、桃源、沅陵、辰溪、古丈、麻陽6縣，因駐有北洋重兵未能響應外，其余20余縣都已宣布獨立，參加討袁護國。盤踞湘西的北洋軍處于民軍包圍中，陷入進退維谷的困境。隨著全國護國運動形勢的發展，湘西的反袁民眾力量也在不斷壯大。為鞏固和發展這一形勢，程潛等決定于4月26日在靖縣召開護國軍湖南人民討袁大會，通知全省每個縣推舉一名代表出席會議，并在會上推舉湖南護國軍總司令，然后宣布湖南獨立。會議如期舉行，有48個縣派代表出席，超過全省縣總數的一半。會議一致推舉程潛為湖南護國軍總司令，決定自即日起宣布湖南獨立，袁世凱及其所任官吏，“一律視為逆黨，概不承認，要為維護共和，殄除國賊而奮斗”。

4月28日，程潛正式就任總司令職，宣布湖南獨立，誓師討袁。此時，除各縣民團外，程潛已編組了兩個旅的湖南護國軍，聲威大震，逐漸向湖南南部和中部發展。在廣西護國軍的支援下，程潛率部沿邵潭大道急速向長沙挺進。5月18日，袁世凱的“一等侯”、湖南將軍湯薌銘派去鎮守衡陽的部隊為圖自保撤退，因而使長沙門戶洞開。這期間，湖南各地的革命黨人和工農群眾也響應程潛等的號召，紛紛起義，到5月下旬，程潛領導的湖南護國軍發展到3個旅，加上各地武裝力量，長沙實際上已為民軍所包圍；與此同時，陸榮廷率領的廣西護國軍也進至衡陽一帶。湯薌銘不得已于5月29日宣布湖南“獨立”，暗地里卻繼續部署部隊和程潛作戰，還派出殺手刺殺程潛，被程潛的部下捕獲。

6月，袁世凱暴死。程潛對部下說：“救國討袁，匹夫有責。湯薌銘為虎作倀，罪惡滔天。現在袁氏虎既不存，湯賊又將何有？”

7月1日，程潛率護國軍第二旅進逼長沙。湯薌銘派兵迎戰，企圖阻止護國軍前進。經過一番激戰，湯軍官兵陣前倒戈，歸順護國軍。湯薌銘得此消息，慌忙于4日逃離長沙。6日，程潛率護國軍進入長沙。